Após Machete se envolver com um traficante de drogas (Steven Seagal), ele aceita uma oferta para cometer um assassinato. O Dr. Benz (Jeff Fahey) contrata o assassino para matar um senador corrupto (Robert De Niro).Para a missão, o anti-herói conta com a ajuda de Luz (Robert Rodriguez), Padre (Chech Marin) e April (Lindsay Lohan), uma socialite que possui habilidade com armas. Enquanto se prepara, ele é perseguido pela agente Sartana (Jessica Alba).

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